DNMT1基因对维持乳腺癌和癌症干细胞至关重要

基因被发现对维持乳腺癌和癌症干细胞至关重要

使妇女能够母乳喂养新生儿的基因和激素汤也可能是乳腺癌的处方，特别是当第一次怀孕是在30岁以后。

研究人员现在发现，DNMT1基因对维持**或乳腺干细胞至关重要，这些干细胞使**在怀孕期间能够正常快速生长，同时也对可能导致乳腺癌的癌症干细胞至关重要。他们已经了解到DNMT1基因在最常见的乳腺癌类型中也高度表达。

相反，ISL1基因，一种肿瘤抑制因子和干细胞的自然控制机制，在怀孕期间的**和癌症中几乎是沉默的，Muthusamy Thangaraju博士说，他是乔治亚摄事大学乔治亚医学院的生物化学家，也是《自然通讯》杂志上这项研究的通讯作者。

“DNMT1直接调控ISL1，”Thangaraju说。“如果DNMT1的表达量高，那么ISL1基因的表达量就低。”当他们在一只老鼠身上敲除DNMT1并注意到ISL1的增加时，他们第一次发现了这种联系。然后他们忙着研究人类乳腺癌细胞发生了什么。

他们发现，在大多数人类乳腺癌中，ISL1是沉默的，而在人类乳腺癌细胞中恢复较高水平的ISL1，会显著减少干细胞的数量，以及由此产生的细胞生长和扩散，而这正是癌症的标志。

当他们在乳腺癌小鼠模型中去除DNMT1基因时，“**不会正常发育，”Thangaraju说，但大约80%的乳腺肿瘤也不会。这种缺失甚至影响了极具侵袭性的三阴性乳腺癌。

研究人员报告说，这些发现指向了乳腺癌的新治疗靶点，并有可能利用血液中ISL1的水平作为诊断早期乳腺癌的一种方法。他说，事实上，他们已经发现抗癫痫药物丙戊酸，已经与化疗联合用于治疗乳腺癌，似乎增加了ISL1的表达，这可能有助于解释为什么该药对这些患者有效。科学家们正在筛选其他可能同样有效或更好的小分子。

乳腺干细胞有助于在青春期和怀孕期间维持**，这两个时期都是**细胞动态生长的时期。在怀孕期间，**在准备产奶时可能会产生300倍以上的细胞。Thangaraju说，这种大规模生产可能还包括肿瘤细胞，这种突变似乎随着年龄的增长而增加。GRU研究生、该研究的第一作者拉杰尼什·帕塔尼亚(Rajneesh Pathania)说，如果胎儿在足月前夭折，那些注定要变成乳腺细胞的未成熟细胞更容易变成癌症。

DNMT1对于维持多种干细胞类型至关重要，例如产生所有类型血细胞的造血干细胞。但是，科学家们写道，它在调节形成乳腺组织和导致乳腺癌的干细胞方面的作用尚未得到研究。

虽然确切的原因尚不清楚，但如果第一次怀孕发生在30岁以后，以及在怀孕期间失去孩子或堕胎的女性患乳腺癌的风险会增加。据美国癌症协会称，从未生过孩子的女性患癌症的风险也会增加，而多胎妊娠会进一步降低风险。

理论包括，在怀孕期间发生的激素诱导的乳腺细胞成熟也可能增加乳腺癌细胞产生的可能性。此外，大多数乳腺癌是在雌激素和黄体酮的作用下茁壮成长的，这两种物质在怀孕期间都高度表达，也有助于促进干细胞的生长。

在怀孕期间，干细胞也会产生更多的自身，所以它们的数量增加了大约五倍。DNMT1水平也有类似的增加。

在五种不同类型的人类乳腺癌中，研究人员发现DNMT1和ISL1的高水平被关闭。Thangaraju说，即使在实验室培养皿中，当他们把ISL1基因放回去时，人类乳腺癌细胞和干细胞的活性也大大降低了。