研究人员发现乳腺癌肿瘤抵抗重要药物的一种方式

凯斯西储大学医学院的一组癌症研究人员发现了某些肿瘤抵抗重要药物的一种方式。

在发表在Oncotarget上的这项研究中，研究人员研究了使用常用乳腺癌药物曲妥珠单抗(也称为赫赛汀)治疗前后从乳腺癌患者收集的肿瘤活检。一些肿瘤可以用曲妥珠单抗治疗，而另一些则不行。通过比较反应性肿瘤和非反应性肿瘤中激活的基因，研究人员发现了一些可能帮助肿瘤逃避药物的基因。当研究人员阻断其中一种名为S100P的基因时，先前对曲妥珠单抗耐药的肿瘤重新变得敏感。

这项研究集中在被称为mrna和lincRNAs的小块遗传物质上。这些微小的片段是由正常细胞内的DNA产生的，但在肿瘤中会变得失调。研究小组最初确定了1542个mrna和371个lincrna，这些mrna和lincrna在对曲妥珠单抗有反应的肿瘤细胞和无反应的肿瘤细胞之间存在差异。这些差异向研究人员表明，不同的细胞信号网络在每组肿瘤细胞中被激活。研究人员利用实验室培养的细胞缩小了rna的范围。他们感兴趣的是寻找一种RNA分子，这种分子可以被治疗性地操纵来破坏肿瘤细胞中与曲妥珠单抗耐药性相关的信号。

凯斯西储大学医学院遗传学助理教授Ahmad Khalil博士领导了这项研究，他解释说:“我们的假设是，在曲妥珠单抗有反应的患者的肿瘤和对曲妥珠单抗没有反应的患者的肿瘤之间，mrna和lincrna的基因表达存在差异。”

曲妥珠单抗通过粘附在25-30%早期乳腺癌肿瘤细胞表面的HER2蛋白上起作用。这种药物可以阻止HER2激活和控制乳腺癌细胞内的基因。研究小组在实验室中培养了表面带有HER2的乳腺癌肿瘤细胞，这样他们就可以验证肿瘤活检的结果。他们将细胞暴露于曲妥珠单抗中，模仿癌症治疗方案。一些乳腺癌细胞在长期接触曲妥珠单抗后变得耐药，就像从患者身上收集的肿瘤一样。

研究人员可以识别实验室中生长的曲妥珠单抗耐药和敏感的HER2癌细胞之间的mrna和lincRNAs。他们在肿瘤活检和实验室培养的癌细胞中寻找不同rna列表之间的重叠。研究小组在两种模型中鉴定出18种mrna和7种lincrna与曲妥珠单抗耐药相关。在实验室进行了额外的实验后，该团队将注意力集中在一个可能是曲妥珠单抗耐药的核心基因上。

与正常乳腺组织相比，S100P基因在抗曲妥珠单抗的乳腺癌细胞中高度活化。其他研究表明S100P与前列腺癌和胰腺癌有关。它属于一个共同支持肿瘤生长的基因家族，并且在癌细胞内的多个隔间中被发现。

“S100P是表现出显著表达差异的关键基因之一，”Khalil说。“它进一步脱颖而出，因为它是从一组独立的大型数据集计算分析中出现的途径的一部分。”

研究人员设计了小块遗传物质来阻断乳腺癌细胞中的S100P。先前在实验室中生长的对曲妥珠单抗耐药的细胞在暴露于S100P阻滞剂后变得对该药敏感。进一步的分析表明，S100P激活乳腺癌细胞内的关键蛋白，以补偿曲妥珠单抗阻断HER2时关闭的蛋白。激活的蛋白质可能有助于肿瘤细胞调节其基因表达，以响应其环境中的药物。

“我们的数据表明，S100P的高表达水平是癌细胞对曲妥珠单抗产生耐药性所必需的，”Khalil总结道。

这一令人兴奋的发现表明，在乳腺癌中消耗S100P可能是使肿瘤对曲妥珠单抗重新敏感的一种方法。下一步将进一步研究耐药机制，并筛选可用于阻断人类肿瘤中S100P的药物。研究人员还计划研究列表中的其他mrna和lincrna在调节曲妥珠单抗耐药性中的作用。

大约三分之一的早期乳腺癌患者在曲妥珠单抗治疗后复发，即使药物一开始是成功的。复发患者的肿瘤对曲妥珠单抗产生耐药性，这限制了进一步的治疗选择。曲妥珠单抗耐药背后的机制并不容易确定。一些研究利用细胞培养模型提出了曲妥珠单抗耐药的机制，但这项研究是第一次发现在实验室培养皿中生长的细胞和乳腺癌患者中生长的肿瘤都存在这种机制。

根据Khalil的说法，“曲妥珠单抗是HER2基因扩增乳腺癌患者的一线治疗方法。因此，找到对这种主要药物的耐药性机制，现在为逆转耐药性打开了大门，有可能治愈更多的患者。”