这种关联技术并非总能取得成功——但从2007年开始，基因搜索在镰状细胞病中取得了成功。例如，在一项研究中，意大利的一个研究小组研究了数千名撒丁岛人(其中一些人患有β -地中海贫血，这是另一种血红蛋白疾病，在岛上非常普遍)以及患有镰状细胞病的美国人的DNA。当他们将每个人的DNA与每个人的胎儿血红蛋白量进行比较时，一个基因BCL11A的变异不断出现。
这个基因与血红蛋白序列相去甚远——事实上，它位于完全不同的染色体上。在此之前，人们大多知道它与某些癌症有关。这完全是一个意外。“再多的序列凝视也不会告诉你该寻找什么，”奥金现在说。但刺耳的信号告诉他们，这可能是控制机制。奥尔金喜欢引用马塞尔·普鲁斯特(Marcel Proust)的话来说明这条线索的影响:“唯一真正的发现之旅不在于寻找新的风景，而在于拥有新的眼睛。”
现在所有的目光都集中在BCL11A上。很快，Orkin的学生和实习生证明了它可以控制胎儿血红蛋白。事实上，它是一种转录因子——一种控制其他基因的基因。通过关闭BCL11A，他们能够在实验室中重新激活细胞中胎儿血红蛋白的产生——后来，在2011年，他们证明了用同样的方式可以治愈小鼠的镰状细胞。“这意味着，如果你能对病人这样做，你就能治愈他们，”Orkin说。
然而，在人类身上，这并不像完全关闭基因那么简单。BCL11A被证明是一个重要的基因，失去它最终对老鼠不利。一项研究发现，缺乏这种酶的老鼠大多在六个月内死亡。但随后又有一次幸运的突破。撒丁岛研究的结果?结果发现，它们聚集在BCL11A基因的一个特殊区域，称为“红细胞增强子”，该区域仅在红细胞生成过程中活跃。
可以把它想象成BCL11A的油门踏板，但它只在干细胞制造红细胞时起作用——顺便说一句，这是一项很大的工作，因为你的身体每天制造数十亿个红细胞。“这绝对是细胞特异性的，”Orkin说。这意味着油门踏板可能会被打乱:“我们已经从整个基因组转向了一个可以用于治疗的(位点)。”
药物的目标
这种转变主要是出于科学上的好奇心。但现在，哈佛大学的研究人员，以及与他们合作的一家公司Sangamo Biosciences的研究人员，开始定义一种治疗方法。他们在增强剂中加入了各种可能的破坏性编辑——“就像一堆bb，”在哈佛大学从事这项工作的鲍尔说。最终，他们找到了一个完美的基因:一个单一的破坏性编辑可以降低BCL11A约70%，从而使胎儿血红蛋白增加。
编辑目标是几个DNA字母的短序列，在大多数人的基因组中从未出现过。这很重要，因为一旦编好程序，CRISPR就会在每次遇到匹配的目标序列时切断它，不管你是否愿意。造成无意的额外编辑被认为是危险的，但鲍尔说，他只发现了一个这样的“脱靶”位点，他估计这将出现在大约10%的非裔美国人的基因组中。但它的位置不在基因中，所以偶然的编辑不会产生影响。鲍尔认为，不管风险是什么，它可能比镰状细胞病带来的危险要低得多。
波士顿儿童医院
有迹象表明，Orkin的实验室可能已经找到了一种完美的编辑方法——一种无法轻易改进的编辑方法。他所在的机构波士顿儿童医院(Boston Children’s Hospital)为这些发现申请了专利，后来CRISPR Therapeutics和Vertex同意向其支付使用编辑权的费用。一旦治疗开始销售，他们可能也会贡献版税。奥金告诉我，他认为两家公司试图开发一种替代方案——一种不同的就近编辑——但没有成功。“他们试图找到一个更好的，但他们找不到，”Orkin说。“我们什么都有。”
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